10 ans après les événements de Zombieland, nos quatre héros vivent leur vie en traversant le pays, habitués à la survie. La rencontre avec de nouvelles personnes, dont en particulier un hippie et une pouffiasse, vont amener le groupe dans de nouvelles aventures, pour pousser encore plus loin le mélange de blagues débiles et de massacre de zombies.

1969 à Hollywood, on y suit les aventures d’un acteur ex-star de western qui ne se trouve plus que des seconds rôles, et de sa doublure cascades lui servant d’homme à tout faire. Leur vie av enchaîner des rencontres parfois surprenantes (dont des personnages historiques réels). Et puis ils vont se retrouver voisins de Roman Polanski et sa femme Sharon Tate en de terrible été 1969 lors duquel frappa la Famille Manson.